Mutacje w COQ2 w rodzinnej i sporadycznej wielo-systemowej atrofii AD 9

Jak opisano powyżej, szczep drożdży z M128V-V393A zidentyfikowany w rodzinie wykazywał znacznie obniżoną szybkość wzrostu, podczas gdy szczep z V393A miał szybkość wzrostu podobną do tej dla niezmutowanego COQ2, co wskazuje, że z dwóch wariantów, M128V pierwotnie przyczynił się do upośledzenie funkcji COQ2. Koncentrując się na rzadkich wariantach zidentyfikowanych w serii przypadków kontrolnych (Tabela 1), stwierdziliśmy, że dziewięć wariantów (P99H, S107T, R119H, I147T, P157S, S163F, T317A, S347C i R387Q) było łagodnych lub poważnie szkodliwych. Łącząc wszystkie trzy serie, osiem wariantów (P99H, S107T, I147T, P157S, S163F, T317A, S347C i R387Q) zidentyfikowano u 758 pacjentów z atrofią wielu układów, natomiast tylko jeden wariant (R119H) stwierdzono w 1129 kontrolach ( iloraz szans, 11,97; 95% CI, 1,60 do 531,52; P = 0,004) (tabela 2 przypis). Analiza komplementacji drożdży wykazała, że wariant F79L, zidentyfikowany u europejskiego pacjenta z zanikiem wielonarządowym, nie zaburzał tempa wzrostu. Linie komórek limfoblastoidalnych od tego pacjenta były niedostępne dla dalszego pomiaru aktywności zmutowanego COQ2, co utrudnia interpretację patogenności tego wariantu.
COQ2 Aktywność w limfoblastoidalnych liniach komórkowych
Mierzyliśmy aktywność COQ2 w limfoblastoidalnych liniach komórkowych od pacjentów z mutacjami COQ2, gdy są one dostępne. Skoncentrowaliśmy się na wariancie V393A, ponieważ jest on zwykle związany z atrofią wielu układów i wykazywał pozornie normalną szybkość wzrostu w drożdżowym oznaczeniu komplementacji. Określiliśmy aktywność COQ2 w limfoblastoidalnych liniach komórkowych za pomocą wariantów COQ2 R387Q / V393A, R387X / V393A, V393A / V393A lub V393A / NM oraz w kontroli bez wariantów. Aktywności COQ2 w limfoblastoidalnych liniach komórkowych (V393A / NM) uzyskanych od pacjentów z zanikiem wielonarządowym były istotnie niższe niż w kontrolnych liniach komórkowych. Aktywności COQ2 w liniach komórkowych od pacjentów z atrofią z wieloma układami niosącymi dwa zmutowane allele COQ2 zostały dodatkowo zmniejszone (Figura 2B).
Korelacje między genotypem a fenotypem
Kliniczne cechy pacjentów z sporadyczną atrofią wielonarządową niosącą szkodliwe warianty COQ2 (jak określono w teście z komplementacją drożdży i pomiarze aktywności COQ2) i nie-nośnych podsumowano w Tabeli S5 w Dodatku Uzupełniającym. Średni wiek na początku atrofii wielu układów wśród nosicieli był starszy niż wśród nosicieli bez udziału nosiciela (P = 0,002). Wśród nosicieli 34 miało podtyp C, a 5 miało podtyp P. Wśród nosicieli, 468 miało podtyp C, a 209 miało podtyp P. Podtyp ten nie był klasyfikowany w 42 przypadkach bez nośnych. Stosunek liczby pacjentów z podtypem C do liczby z podtypem P był istotnie wyższy wśród nosicieli wariantów COQ2 niż wśród osób bez nośności (P = 0,02).
Wewnątrzkomórkowy koenzym Q10 w limfoblastoidalnych liniach komórkowych
Tabela 3
[przypisy: choroba hashimoto objawy psychiczne, apteka internetowa białystok, lek przed kolonoskopią ]

Tags: , ,

Comments are closed.

Powiązane tematy z artykułem: apteka internetowa białystok choroba hashimoto objawy psychiczne lek przed kolonoskopią